PNAS:王建浩蔣鵬舉課題組提出一種細菌感染防治新策略
   發布時間: 2020-03-04    訪問次數: 532

最近,王建浩蔣鵬舉課題組與香港中文大學和山東大學合作,報道了一種抗菌新機制—Nck蛋白多肽抑制劑對EPEC引起的腸道細胞損傷的有效防治作用,相關成果近期在線發表于PNAS》,論文題目Safeguarding intestine cells against enteropathogenic Escherichia coli by intracellular protein reaction, a preventive antibacterial mechanism”,王建浩、蔣鵬舉教授共同指導的16級碩士生趙遠為論文共同第一作者,王建浩教授為論文第一通訊作者,香港中文大學夏江教授、山東大學李永強教授為論文共同通訊作者。《PNAS》是Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 縮寫,它是美國國家科學院的院刊,亦是公認的世界四大名刊(NatureSciencePNAS, Cell)之一,百年經典期刊(1915年創刊)。該篇論文的發表標志著我校科研團隊在抗菌領域的相關前沿性研究工作受到了國際同行的認可和廣泛關注。

人類在抗菌的過程中發展了各種的藥物,但是隨著耐藥性的增加,需要依據新的機制和靶標來發展抗菌方法。致病性大腸桿菌(EPEC)會在很多地區引起人們的腹瀉等疾病,目前主要用抗生素治療,但是耐藥性的出現以及新抗生素的缺乏仍是關鍵問題。

眾所周知,EPEC在感染腸道細胞時,是通過Tir蛋白誘導被侵染細胞通過Nck接頭蛋白的信號傳導,引起細胞骨架蛋白發生重組形成底座,從而造成細胞損傷,引起腹瀉等的嚴重的病理變化。通過多年的蛋白間相互作用以及多肽抑制劑的研究積累,聯合課題組大膽推測如果可以找到理想蛋白結合位點,設計多肽與接頭蛋白Nck結合,阻斷細胞內信號傳遞,從而抑制EPEC對腸道細胞的黏附和損傷作用,將會成為一種嶄新的抗菌策略,能有效的抑制細菌引起的感染,并且使細菌無法產生耐藥性(圖1)。


1. 通過特異性阻斷NCK-SH3.2結構域抑制EPEC感染。

經過大量的實驗篩選,發現Nck-SH3.2片段中的第48位上的半胱氨酸的硫醇基團可以和來源于Sos1蛋白的帶有親電性的α-氯乙酰基團的多肽發生穩定不可逆的共價結合,形成硫酯鍵,此結合將有效的抑制細菌蛋白Tir所介導的機體腸道細胞骨架蛋白重組所造成的腸道細胞的損傷和腸道的病理變化(圖2)。

 


2. Nck-SH3.2特異性反應性肽與體外和Caco-2細胞中的蛋白質-肽反應。

研究結果表明,不管是在體外研究還是體內研究,合成的多肽抑制劑P6都表現出了強有效的保護作用。首先從細胞實驗中可以看到共價多肽抑制劑顯著的抑制了細菌對Caco-2細胞的侵染作用。而小鼠實驗進一步驗證了多肽抑制劑的體內保護作用,通過提前預防性給藥的小鼠,其糞便成固體狀,和未感染EPEC的小鼠糞便一樣,而沒給藥的小鼠出現了明顯的腹瀉現象(圖3)。病理學分析發現細菌感染導致腸道不同部位出現了炎癥反應、細胞凋亡、壞死、細胞增生等病理變化,而多肽抑制劑預處理下的小鼠,其腸道卻并沒有出現以上變化,這些現象都說明了Nck多肽抑制劑可以有效的預防EPEC對小鼠的侵染作用,為進一步的臨床實驗提供充足依據。


3. 多肽抑制劑治療保護小鼠免受EPEC感染。

經過不斷的研究發現,通過蛋白之間的相互作用而達到抑制相關信號通路的傳導,最終抑制細菌感染的抗菌新策略對細菌感染的預防和治療具有重要意義,這種針對宿主細胞的抗菌思路有希望成為解決抗藥性的有效方法。該工作已申請發明專利,并已與相關企業開展洽談合作。

論文鏈接:https://www.pnas.org/content/early/2020/02/18/1914567117


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